深度解读2013诺贝尔奖：囊泡运输的调控机制[1P]

gordon813

深度解读2013诺贝尔奖：囊泡运输的调控机制

　【本文源自《科学世界》杂志2013年第11期《2013年诺奖解读》。该文全面解读了本次诺奖的3个自然科学类奖项的情况。本文为其中的生理学或医学奖解读部分。】



　　囊泡是由单层膜所包裹的膜性结构，从几十纳米到数百纳米不等，主要司职细胞内不同膜性细胞器之间的物质运输，称之为囊泡运输

　　2013年10月7日，诺贝尔生理学或医学奖揭晓，该奖授予了发现了细胞囊泡运输调控机制的三位科学家，分别是美国耶鲁大学细胞生物学系主任詹姆斯•罗斯曼(James E. Rothman)、美国加州大学伯克利分校分子与细胞生物学系教授兰迪•谢克曼(Randy W. Schekman)以及美国斯坦福大学分子与细胞生理学教授托马斯•聚德霍夫(Thomas C. Südhof)。

　　詹姆斯•罗斯曼，1976年获得哈佛医学院博士学位。由于他与兰迪•谢克曼在囊泡运输研究领域的出色工作，曾分享2002年拉斯克奖基础医学奖。

　　兰迪•谢克曼，1974年获得斯坦福大学博士学位，导师阿瑟•考恩伯格(Arthur Kornberg)为1959年诺奖得主。曾任《美国国家科学院院刊》(PNAS)主编，现担任《eLife》主编。1992年当选美国国家科学院院士。

　　托马斯•聚德霍夫，1982年获得哥廷根大学医学博士学位。曾在迈克尔•布朗(Michael Brown)和约瑟夫•戈登斯坦(Joseph Goldstein，这两人曾因发现“低密度脂蛋白受体内吞机制”获得1985年诺贝尔生理学或医学奖)指导下从事博士后研究。由于在突触前传递的分子机制的研究成果，他和理查德•舍勒分享了2013年拉斯克基础医学奖。

　　什么是“囊泡”和“囊泡运输”？

　　生物膜构成了细胞及细胞器之间的天然屏障，使得一些重要的生命活动能在相对独立的空间内进行，由此产生了细胞之间、细胞器之间的物质、能量和信息交换的过程。细胞内的膜性细胞器之间的物质运输(如蛋白质、脂类)，主要是通过囊泡完成的。囊泡是由单层膜所包裹的膜性结构，从几十纳米到数百纳米不等，主要司职细胞内不同膜性细胞器之间的物质运输，称之为囊泡运输。细胞内的囊泡有很多种，按结构特征，可以分为包被囊泡和无包被囊泡两类；按生理功能，可分为转运囊泡、储存囊泡、分泌囊泡等。通过囊泡运输的物质主要有两类，一类是囊泡膜上的膜蛋白和脂类等，参与细胞器的组成与特定的细胞功能(如细胞代谢和信号转导等)；另一类是囊泡所包裹的内含物，如神经递质、激素、各种酶和细胞因子等，这些物质可参与蛋白质或脂类的降解或剪切功能等，或者分泌到细胞外，调节自身或其它细胞的功能。

　　囊泡运输既是生命活动的基本过程，又是一个极其复杂的动态过程，在高等真核生物中尤其如此，涉及到许多种类的蛋白质和调控因子。囊泡运输一般包括出芽、锚定和融合等过程，需要货物分子、运输复合体、动力蛋白和微管等的参与以及多种分子的调节。细胞内的囊泡运输系统，就好比一个城市的交通运输系统，各种具有动力(即动力蛋白)的不同车辆(即运输复合体)装载着所运输的不同货物(即囊泡上的货物分子)，按照指定的行驶路线(即微管)抵达目的地后，完成货物的卸载。一个城市的良好交通运输状况，需要精细的交通控制(即调节分子)。如果控制得不好，某些地方就会出现交通拥堵，严重时整个城市的交通都会瘫痪。当类似情况出现在我们的细胞内时，这些细胞就无法实现正常功能，甚至会因而死亡。

　　在传统细胞生物学中，对各种细胞器的描述往往以静态结构为主。随着近年来活细胞成像、超高分辨显微成像等技术的发展，人们对细胞器的认识已上升到动态的层面，即各种类型的细胞器虽然分别局限在特定分区内完成细胞的某些生理功能，但细胞器之间也在发生不断的物质交换，以保障细胞器的稳态和发挥其正常功能。由此，细胞生物学家所面临的基本科学问题就是：细胞内经囊泡运输的成千上万种货物，究竟是是怎样被标记和识别，再精确地运送到特定的地点并卸载的呢？(也即囊泡运输过程是如何被精细地调控而有条不紊地进行的)。另外，一旦这个运输过程发生紊乱，对细胞又将产生什么样的后果？

　　囊泡运输引起科学家的关注，主要开始于20世纪60年代，乔治•帕拉德(George Palade)等发现，细胞分泌的蛋白需要先进入内质网，再到高尔基体，然后分泌到胞外。这个细胞分泌途径的重大发现，使他获得了1974年诺贝尔生理学或医学奖。尽管如此，这个分泌途径的细节并不清楚。1975年甘特尔•布洛贝尔(Gunter Blobel)进一步提出了分泌蛋白进入内质网的信号肽学说，并因此获得了1999年诺贝尔生理学或医学奖。

　　本次获奖的三位科学家，也都在这一领域做出了杰出的工作。

　　兰迪•谢克曼，他所领导的课题组以酵母为研究材料，通过遗传学筛查以及生物化学方法，发现了参与蛋白质分泌运输过程中经内质网到高尔基体运输过程中的50多个关键调控基因及其作用环节。而詹姆斯•罗斯曼，他的实验室主要以哺乳动物细胞为研究材料，着重阐明了一个特殊的蛋白质复合物SNARE(可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感的融合蛋白附着蛋白受体)在囊泡锚定和融合中的作用机制。囊泡运输是所有细胞都具有的物质运输方式，神经细胞在囊泡运输研究中最具代表性，主要是因为神经细胞内存在着一种特殊类型的囊泡(突触囊泡)，它参与了神经递质的释放。至于托马斯•祖德霍夫，他的实验室发现了触发突触囊泡融合的钙感受器(synaptotagmin)，并证实它能快速准确地将钙信号传递到突触囊泡，通过与SNARE复合体等的作用，实现与细胞膜融合并释放神经递质，最终完成神经信息的传递。以这三个实验室具有代表性的工作为基础，囊泡运输出芽、锚定和融合等基本过程及其调节机制，得到了初步的揭示。

　　尽管作为“获奖大户”，“囊泡运输”这个研究领域已经收获了4次诺贝尔生理或医学奖(1974年、1985年、1999年和2013年，每隔10来年就获奖一次)，但我们必须承认，目前人们对细胞内复杂而精细的交通运输系统的认识，仍然是初步的和框架性的，关于囊泡运输的更精细的调控机制，尚有待于进一步阐明。生物学家所面临的一个基本命题，仍然是细胞内高负荷的物质运输，如何保证其有条不紊、忙而不乱？其中，对于所运送货物的精确识别、定向运输以及目的地卸载，是囊泡运输的关键环节。现有的研究表明，细胞内可能存在精确调控货物分选与运送的一套指令，由货物分子、运输复合体、动力蛋白、运输轨道及相关调节因子共同组成，称之为“运输密码”。解码这套指令，对于理解细胞功能和生命活力至关重要。这有赖于多学科交叉(如物理、化学、生物等)和新技术发展(如新一代显微成像技术)，以实现对细胞内的囊泡运输过程的实时和长时程监控。

　　这项发现的意义在哪里？

　　对细胞内囊泡运输机制的阐明，是理解细胞功能的基础。这项发现将促使人们更加以动态的观点去认识细胞及其功能。“生命在于运动”，没有囊泡运输，就没有细胞的活力，也就没有生命力。一个城市如果缺乏交通运输系统，就是一座死城；一个细胞如果缺乏囊泡运输系统，也只不过是一个“死”细胞了，这就是我们通常在图片上看到的静态细胞。科学家在已经解码DNA密码的基础上，发展出蛋白质组学、表观遗传组学等技术手段，对于基因组所编码的全套蛋白质的功能及其相互作用和调控规律有了更进一步的认识，从而构筑了蛋白质的工作网络。在此基础上，需要在细胞的动态变化这一更高的层面上来解析它们的工作方式，重点是解读囊泡运输的密码，这样才能更好地理解生命力的本质。此外，对于细胞内如此精密的交通运输控制机制的认识，是否对于我们现实生活中的城市交通运输管理也会产生有益的启示呢？

　　囊泡运输参与细胞多项重要的生命活动，如神经递质的释放及信息传递、激素分泌、天然免疫等，其运输障碍会导致多种细胞器发生缺陷和细胞功能紊乱，并与许多重大疾病(如神经退行性疾病、精神分裂症、糖尿病等代谢性疾病、感染与免疫缺陷、肿瘤等的发生发展)密切相关。研究细胞的囊泡运输，不仅会对细胞生物学的基础理论研究产生积极的推进作用，也将揭示一些影响人类健康的重大疾病机理，为其治疗提供新的策略或靶点，对人类健康产生重要和积极的影响。