这款失败的镇痛药却给癌症治疗带来了新希望

cooldaddy

近日，发表于顶级学术期刊《自然》的一项研究表明，疼痛调节因子BH4可以调控T细胞的活动水平，为自身免疫疾病和癌症的治疗产生深远影响。有趣的是，研究团队历时多年发现的这条“免疫温控器”调节通路，却得益于一款曾经失败的镇痛药。

故事还要从2006年说起。

名不见经传的克罗宁（Shane Cronin）博士从欧洲来到美国的波士顿儿童医院，进入沃尔夫（Clifford Woolf）教授的实验室做博士后。

沃尔夫教授是神经科学领域中做疼痛研究的大牛，当时他的实验室刚刚发表了一篇重磅文章，找到了调节疼痛的一条重要通路，这条通路的关键调节因子为BH4。

四氢生物蝶呤，简称BH4，是酶的辅助因子，参与单胺类神经递质的产生和一氧化氮的生成，参与调制神经病理性疼痛和炎性疼痛的敏感性。人体受伤后BH4表达上升，介导疼痛的产生。

因此，沃尔夫教授想要找到一些可以抑制BH4表达的化合物，作为潜在的镇痛剂。他设计了一种使用GFP荧光小鼠进行药物筛选的方法，这个项目就让新来的博士后克罗宁博士负责。

筛选结果让克罗宁博士感到有点奇怪，更确切的说，感到了一种奇特的即视感——拿到的结果很眼熟，是他过去在免疫学实验室用过的化合物。

克罗宁博士之前在维也纳师从著名的分子免疫学家彭宁格（Josef Penninger）教授，在调节免疫细胞T细胞的功能时用过那些化合物。

“不是吧？”一开始克罗宁博士觉得有点讽刺，毕竟他本来是因为不想再做免疫、想改做神经才来沃尔夫实验室的嘛。不过很快，结果变得非常特异。克罗宁博士明白，自己看到的结果是对的。为了进一步确认，他还把当时有关BH4的文献都看了一遍，又去隔壁的免疫实验室借用试剂和技术，来验证最初发现的结果。导师沃尔夫教授觉得这个结果挺有意思，也很鼓励克罗宁博士继续探索。但问题是，他们毕竟是做神经的实验室，根本就没有专门研究T细胞的工具和设备。

巧的是，克罗宁博士有了一个回维也纳的机会。他抓住机会，说服前导师彭宁格教授进行合作。彭宁格教授不光同意了这个提议，还以欧洲顶级免疫学实验室的资源和经验给予他全力支持。

接下来的8年时间里，彭宁格教授、沃尔夫教授和克罗宁博士，以及BH4研究小组的其他成员，利用接触性皮炎、多发性硬化症、结肠炎等免疫相关疾病的模型，研究BH4对T细胞的调节作用。

花开两朵各表一枝。2013年，因为发现了BH4对疼痛调节的关键作用，沃尔夫教授等人创立了一家生物技术公司，名为Quartet Medicine，重点是开发慢性疼痛和炎症的治疗方法，专注于通过抑制BH4产生而产生非麻醉性镇痛的效果。成功的话，不仅可以缓解数百万慢性或急性疼痛患者的疾病进程，而且还不会导致镇痛药常见的成瘾或耐受问题。

Quartet公司有波士顿儿童医院的专家坐镇，既有扎实的人类遗传数据，又有化学生物学机制背书，还拿到了A轮1700万美元的融资，前途无量，从基础研究向临床转化的成功似乎指日可待。

然而三年之后，2017年8月的一个早上，公司投资人接到一通电话。一个坏消息。

临床前毒理学研究的结果显示，公司主打的候选药物对神经系统有不良反应！考虑到BH4毕竟还影响某些重要神经递质的产生，这个不良反应让公司最终决定放弃。三个月后，公司黯淡关门。

镇痛药虽然遭受失败，但研究团队多年来对BH4通路的研究，此时却打开了新的大门——BH4对T细胞的调节不仅为自身免疫性疾病提供靶点，也为癌症治疗引入了新途径。

▲本研究中使用的部分BH4抑制剂（图片来源：参考资料[1]）

研究团队在自身免疫疾病的动物模型和人体细胞系中证明，用药物阻断BH4通路可以抑制T细胞增殖。

在免疫相关疾病中，T细胞会出现扩增，所以通过抑制T细胞增殖可以达到治疗目的。那么，相反情况下——比如癌症，由于T细胞受到抑制而造成问题，是不是可以利用同一条通路来治疗？

▲抑制BH4（右图），可以抑制T细胞（红色）的增殖（图片来源：Woolf Lab/Boston Childrens Hospital/IMBA）

研究团队在几种癌症小鼠模型中验证了调节BH4通路的效果。在上调BH4水平后，效果立竿见影：T细胞应答增强，而肿瘤缩小了。

“以BH4为靶点，我们能在炎症时抑制T细胞活性，在癌症时增强T细胞活性。”沃尔夫教授总结。锚定一条通路，可以往两个相反方向调节，一种全新的治疗思路出现了。

“我们在肿瘤抑制方面看到了巨大的生物学效应，但我们还需要找出有效的药理学方法来实现这个目标，并解决安全问题。”

目前，这个团队正在探索新的化合物，目的是增强癌症患者BH4水平，希望有朝一日可以结合其他免疫疗法或是单独使用来治疗癌症。

▲增强BH4可以促进T细胞增殖（图片来源：参考资料[1]）

已经关张的Quarter公司也没有白费功夫。此前三年时间里，他们已经在各种疼痛模型中鉴定出了在体的BH4通路，开发并检测了1500多种潜在的BH4抑制剂，获得了大量数据。现在，这些数据都可以利用起来，帮助他们向临床推进。沃尔夫教授预计，在一年半之内就可以启动免疫相关疾病的临床测试。尽管还处于早期阶段，沃尔夫教授与彭宁格教授都很看好这项技术的潜力。

沃尔夫教授感慨：“很有意思，我是个神经生物学家，过去没想过去做免疫学。可现如今，我想我们都得尽量避免把自己封锁在小圈子里。”

彭宁格教授则说：“如果保持开放的心态，愿意追寻大自然告诉我们的事，那么在不同领域的交界处将会做出很多有意思的发现。”

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